（来源：Nature）
研究人员通过绘制宿主和可靶向病毒之间的蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI），创建了 SARS-CoV-2 如何在感染过程中劫持和重新连接宿主的作用机制图谱，利用该图谱进行一系列药物和化合物并进行后续测试，确定了具有较高抗 COVID-19 潜力的关键药物，其中几个药物正处于临床试验阶段。同时，他们还发现一种常见于非处方止咳糖浆中的化合物，能够加剧病毒感染正常细胞。
论文作者，加州大学旧金山分校（UCSF）定量生物科学研究所（QBI）主任细胞与分子药理学教授 Nevan Krogan 博士指出，“未来，研发人员不必再花费大量时间去寻找化合物，图谱已经确定了化合物的子集，利用它可以快速的进行定量分析。”
团队详细研究了与病毒蛋白相互作用的人类蛋白质的细胞生物学特性、表达模式、新冠病毒感染期间的表达变化以及与宿主 - 病原体相互作用蛋白的其他图谱的关系
研究生成了宿主和病毒蛋白之间 332 个 PPI 图谱，从中发现 66 种人类蛋白质含有 69 种已知化合物的靶点。其中有 29 种 FDA 批准的药物，12 种临床试验药物和 28 种临床前化合物。
图丨新冠病毒蛋白的互作网络。（来源：Nature）
此外，研究人员根据这些蛋白相互作用数据进一步分析发现，新冠病毒的蛋白参与了多种复合物的形成和生物学过程中，并与人类的蛋白质存在广泛的相互作用，包括 DNA 复制、表观遗传和基因表达调控因子、囊泡运输、脂质修饰、RNA 处理和调控、泛素连接酶等。其中，约 40% 的 SARS-CoV-2 相互作用蛋白与内膜腔或囊泡运输途径有关，新冠病毒的主蛋白酶 Mpro 可能影响内质网和线粒体的转运。
新冠病毒蛋白也与天然免疫信号蛋白存在相互作用，包括 IFN 通路、NF-κB 通路等。此外，调节抗病毒天然免疫信号的另外两种 E3 泛素连接酶 TRIM59 和 MIB1 分别与 Orf3a 和 Nsp9 之间存在相互作用。这些作用都有可能是参与到诸如炎症因子风暴、细胞因子调节等人类表型和病毒生物学过程中。
研究团队在 69 种已鉴定化合物中筛选了 47 种，包括上市药物、研究新药和临床前候选药物，并展开测试。巴黎和纽约大学的团队在 Vero（非洲绿猴肾细胞）上筛选药物，并鉴定了两组显示抗病毒活性的药理学试剂：mRNA 翻译抑制剂和 Sigma1 和 Sigma2 受体调节剂。
图丨新冠病毒蛋白互作药物人类靶点网络。（来源：Nature）
迄今为止，已有 10 种药物表现出抗病毒作用。蛋白质翻译抑制剂 Zotatifin（目前正处于癌症治疗的 I 期试验中）和 Ternatin-4（plitidepsin），临床上用于多发性骨髓瘤，两种药物的制造商都已经宣布他们将开始进行 COVID-19 的临床试验。
同时，多种药物可调节 Sigma1 和 Sigma2 受体，其中一些对 SARS-CoV-2 有疗效，包括抗组胺药（cloperastine and clemastine，氯吡格雷和氯马斯汀），抗精神病药（haloperidol and melperone，氟哌啶醇和美培隆），抗疟药（hydroxychloroquine，羟氯喹），激素（progesterone，黄体酮），抗焦虑药（siramesine，西拉美新）和两种临床前化合物。
研究团队认为，识别两种不同的抗病毒机制，对于对抗 SARS-CoV-2 非常有意义。目前，瑞德西韦已经获得了 FDA 的紧急使用授权，用于住院重症患者的紧急治疗。该研究的最新发现有助于将已有疗法与瑞德西韦等针对病毒的药物联用，开发出治疗新冠病毒的 “鸡尾酒” 疗法，同时避免产生耐药性和副作用，为药物筛选和开发新冠病毒相关药物研究提供新的思路。
该研究就还发现一种用于许多非处方咳嗽糖浆的药物右美沙芬（dextromethorphan）会使病毒在细胞中的生长更活跃。研究小组指出，他们在实验室环境中的观察结果可能需要谨慎使用这种药物，直到进一步了解其对病毒的影响。
UCSF 药学院药物化学教授 Brian Shoichet 博士表示：“我们应该小心，以上均是体外测试的结果，并没有临床表现，我们并非建议每个人都停止服用右美沙芬。“他强调“但是，这种‘亲病毒效应’可能是有害的，值得展开进一步的研究。”
据悉，研究团队已与药品制造商，政府部门和公共卫生官员共享研究数据，几家制药公司正在将一些已鉴定的药物进行临床试验，以评估其抗病毒效果和治疗指数。
参考：
https://www.genengnews.com/insights/sars-cov-2-protein-interaction-map-reveals-drug-targets/
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2286-9_reference.pdf
https://www.genengnews.com/insights/sars-cov-2-protein-interaction-map-reveals-drug-targets/
发布于：北京