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新型「ROS材料」在炎性疾病成像、药物递送中,有哪些应用?

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炎症,与诸多重大疾病如心脑血管疾病、神经退行性疾病的发生、发展密切相关,因此对炎症的早期成像、诊断与抗炎策略是防治许多疾病的重要手段。

新型活性氧「ROS」响应性材料、基于环糊精相关的生物活性纳米粒,有效抑制炎症反应、氧化应激等问题,表现出良好的抗炎效果。

为相关炎症性疾病的治疗,提供了一种具有良好前景的纳米疗法。

就此,「药智访谈」专访「陆军军医大学药学与检验医学系」张建祥教授,听听资深研发专家如何发声。

1、记者:当前缓控释材料、靶向释药系统的研究进展如何?

张教授:简单来说,缓控释材料的发展,由之前仅作为药物的载体(包括非降解性和可降解性材料),发展到现在诸多的智能响应性材料,这些响应性材料对于精准调控药物的时空释放行为提供了极大的便利。当前,结合仿生理念,又发展了许多仿生药物载体。

从递送的对象来说,之前研究的大部分缓控释材料,用于递送小分子药物比较多;现在,递送多肽、蛋白、核酸等生物大分子药物的载体材料研究越来越多。

随着生物技术的进步和基因治疗新策略的不断革新,目前对于生物大分子药物的递送特别受关注,这个领域里,转化到临床的成功案例也不少。

这是关于缓控释材料方面的简单情况。

在释药系统方面,发展轨迹也比较类似。释药系统的发展与缓控释材料的进步息息相关。

一方面,由延长药物释放时间发展到药物智能释放和靶向递送;另一方面由小分子药物释药系统发展到生物大分子药物递送系统。而在靶向释药系统领域,起初主要集中于肿瘤的靶向治疗;目前,已发展到针对心脑血管病、神经退行性疾病等许多重大疾病的靶向释药系统。

2、记者:临床转化上,面临哪些瓶颈问题?

张教授:有关靶向释药系统临床转化,个人认为主要有以下几个方面的瓶颈问题:

第一,载体材料和释药系统本身存在的问题,比如,材料合成或释药系统制备的复杂性。尽管载体材料和释药系统的功能越多,最终疗效(尤其体现在临床前研究中)会显著改善,但其制备过程越复杂,质控难度越大,制备的成本也会越高,审批过程面临的问题也越多,这对于新药研发很不利。

第二,对于目前研究的靶向释药系统,在临床前疗效评价中所用的动物模型与临床实际情况差别比较大,比如肿瘤异位瘤和动脉粥样硬化等心脑血管病模型。同时,大多数报道的靶向释药系统,其疗效评价的系统性和深入性有待提高。

第三,目前药企和民间资本,在靶向释药系统领域研发投入相对较少,尤其在我国,远不如美国和日本这些国家,导致许多很有潜力的靶向释药系统得不到后续深入研究和开发。

第四,与政策和法规相关。靶向纳米释药系统本身在临床前研究与评价、临床试验等及其监管方面,跟传统制剂相比有差异。相信在近期国家药监局发布纳米药物指导原则之后,会大大促进靶向纳米释药系统的研发转化。

3、记者:活性氧(ROS)响应性材料在炎性疾病成像、药物递送和治疗中,有哪些应用?

张教授:活性氧响应性材料也好,或者说活性氧响应性释药系统也好,我认为应用范围还是特别广。

有关成像,相关应用主要体现在以下三个方面:

第一,活性氧响应性发光材料可以用于炎症、氧化应激相关疾病的成像。一方面通过发光成像对疾病进行分级,直观地观察疾病的严重程度。另一方面,通过发光强度大小判断疾病的发展阶段,因为不同炎症阶段对应的活性氧水平也不一样。

第二,基于活性氧响应性发光材料的纳米探针可以应用于一些炎症相关疾病的发病机制探索。通过成像的方式可以很直观地反映炎症和氧化应激反应中的分子与细胞动态变化情况。这对于判断病人对特定治疗药物的应答程度和个体化用药来说也提供了十分重要的参考和依据。

第三,活性氧响应性发光成像方法可用于高通量筛选抗炎和抗氧化应激药物。尤其在动物模型中,通过发光信号强度的改变反映药物疗效,可进行高内涵筛选,进而加速药物创制的效率。

在治疗方面,活性氧响应性释药系统可用于急性肝/肾损伤、炎性肠病、关节炎、动脉粥样硬化、心衰等急/慢性炎症相关疾病的治疗。

跟机体正常组织相比,急性炎症部位的活性氧水平往往显著升高,可以作为生物化学信号,触发药物释放;而对于慢性炎性疾病,由于病灶部位也存在异常的活性氧水平,因此在一定程度上也可以实现智能化给药。

4、记者:目前,您的团队已合成几种基于环糊精材料?可治疗哪些疾病?

张教授:我们团队以环状多糖分子环糊精为骨架,合成了两大类材料:

一是炎症微环境响应性缓控释材料,主要包括pH、活性氧和髓过氧化物酶响应性的载体材料。这类材料制备的递药系统可以利用炎症、免疫微环境来触发药物的智能释放。

二是我们合成了两种具有生物活性的环糊精材料:

其一我们称之为广谱活性氧清除性材料,利用这种材料制备的纳米粒,在前期动物实验中对急性和慢性炎症相关的疾病均表现出良好的疗效。

其二是炎症细胞募集抑制性材料,利用这种材料制备的纳米粒可以抑制中性粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞的浸润。

上述两种生物活性环糊精材料,对炎症和氧化应激相关疾病的治疗,提供了功能性材料。

除了急性肝、肺、肾等脏器损伤疾病,对于慢性疾病,比如炎性肠病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤等,我们前期动物实验也证明了生物活性环糊精纳米粒的良好疗效。

5、记者:对活性氧响应性材料、基于环糊精材料的治疗前景,您有哪些展望?

张教授:基于环糊精材料的释药系统和活性材料,我们已开展了近十年的研究工作。在不同的疾病模型里,都初步证明了相应的疗效。希望前期的科研成果,能够早日转化成有用的药品,造福患者。

当务之急,一是合成材料的结构可控性、制备方法的可控性,尤其是在规模化制备方面,我们还要持续努力做一些研究,期望在保证质量的前提下,能低成本、规模化制备。

第二,团队已经在不同炎性疾病模型中评价了多个释药系统的疗效,但需要选择合适的适应症开展集中研究。

在此基础上,期望能有企业介入,进行合作,基于特定的疾病,进行系统的临床前药理研究,并开展规范的临床前安全性评价。希望我们的研究成果,能够早日开展临床研究。

专家介绍

张建祥,陆军军医大学药学与检验医学系教授,博导。入选第三军医大学首批拔尖人才培养对象,总后优秀青年科技人才扶持对象、教育部新世纪优秀人才支持计划和教育部青年长江学者。

主要从事新型缓控释材料的设计与合成、先进药物递送系统及纳米医学研究。

先后主持、参与国家自然科学基金、国家863计划、美国NIH项目、日本NEDO国际联合项目等10余项。

责任编辑:鱼腥草

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