作者：丹尼尔·海岸，2021 4月30日，
“每个 mRNA 先驱都应该评估他们的大量专利组合，以确定哪些现有专利可以针对其他市场参与者强制执行分析他们现有的专利申请，以确定是否可以编写广泛的权利要求来涵盖当前或预期的竞争对手活动。”在本系列的第一部分，我们总结了新冠疫情大流行一年以来的 mRNA IP 和竞争格局，我们重点关注市场参与者 BioNTech、Moderna 和 CureVac；在第二部分中，我们讨论了 Translate BIO、Arcturus 和 eTheRNA（以及其他初创公司），并提供了与某些 Arbutus 脂质纳米颗粒 (LNP) 递送技术相关的活动背景。
在这里，我们对当前形势进行了分析并提供了结论。
Moderna、BioNTech 和 CureVac——领先的先驱
目前 mRNA 领域最大和定位最好的三个参与者是 Moderna、BioNTech 和 CureVac，每个公司都拥有非常大的专利资产、11 位数的市值、两位数的候选产品、多年的开发工作和积累的专业知识在他们的领导下，关键许可和其他战略联盟已经到位，用于基于 mRNA 的产品的制造、开发和商业化。Moderna 和 BioNTech（与辉瑞公司合作）均通过批准将其各自的新冠疫苗产品商业化，分别突破了 mRNA 的某些监管障碍，而 CureVac显然在第三阶段临床试验中推出自己的新冠疫苗疫苗也不甘落后.
Moderna 和 BioNTech 似乎都受益于对 UPenn 遗留 mRNA 技术的非排他性再许可，但这些协议的核心条款尚未公开。虽然至少一项 UPenn 专利似乎具有广泛的权利要求，但尚不清楚这些权利要求有多强，或者 mRNA 领域的其他专利是否需要 UPenn 的专利才能运作。例如，目前尚不清楚 CureVac 是否获得了 UPenn 的传统 mRNA 技术的许可，或者需要。CureVac 已经在欧洲撤销了一项 UPenn 专利，但没有 CureVac 或任何其他方就UPenn 的'036 专利提交多方审查 (IPR) 的记录。
BioNTech 和 Moderna 在寻求使竞争对手的专利无效方面都有些积极，BioNTech 对一项 Moderna 专利和五项 CureVac 专利提出异议，Moderna 对四项 Arbutus 专利提交了三项知识产权和一项异议，对一项 CureVac 专利提出异议。另一方面，CureVac 迄今为止似乎没有直接攻击其竞争对手的专利，至少是以众所周知的方式。随着商业 mRNA 市场的发展，预计会看到更多的战略有效性挑战，特别是因为像 IPR 这样的无效程序的成本相对较低（例如，估计数十万美元，而地区法院诉讼可能花费数百万美元），虽然在运营自由方面可能会产生巨大的好处，
图 8：截至 2021 年 4 月的 mRNA IP 和竞争格局概述。注意，上述概述以及第 I、II 和 III 部分中提供的其他信息处于不断变化的状态，并受到持续的重大变化（例如，市值异议和知识产权申请、监管候选人、联盟等都在不断变化，并将继续持续变化）。这是截至 2021 年 4 月的一张快照。
LNP 和其他输送系统对商业化至关重要
LNP 和其他相关 mRNA 递送技术是上市商业化的关键，因为 mRNA 序列必须首先封装在递送系统中，以避免被人体免疫系统破坏并有效进入人体细胞。输送系统的技术组成和对身体的影响各不相同，因此每个输送系统都将面临不同的监管障碍。例如，LNP 交付系统没有长期的监管记录；第一种基于 LNP 的药物于2018 年获得 FDA 批准用于罕见遗传病。这种有限的监管历史使此类系统的过程可能更加复杂。
因此，mRNA 候选批准的时机和成功可能在很大程度上取决于所使用的递送技术。如果交付技术未经证实，开发商可能需要重新与监管机构进行审查，这可能需要大量时间。另一方面，相同且先前批准的递送系统可用于针对不同适应症的多个不同mRNA序列。如果监管问题集中在新序列和适应症有效性上，而不是已经建立的递送系统的安全性，那么这可能会加快批准过程。
因此，mRNA 市场参与者采取各种方法来确保 LNP 技术用于他们自己定制的商业化计划也就不足为奇了。例如，该领域的一些公司开发了自己量身定制的 LNP 技术以适应他们的候选人，一些公司获得了 LNP 技术的许可，一些公司试图使竞争对手的 LNP 传输系统专利无效以允许使用自由，还有一些公司采取了许多或以上所有步骤以获得更多样化的方法。
mRNA 递送技术已经在竞争对手中引发了几个专利问题。就 Moderna 而言，该公司似乎（至少以前）依赖与某些 Arbutus LNP 输送系统相关的技术，但也表示它现在拥有自己的输送技术，不需要 Arbutus 的许可即可将其产品商业化（包括其 COVID-19 疫苗）。虽然有报告表明 Moderna 疫苗的批准可能至少部分依赖于使用 Arbutus '069 专利权利要求涵盖的技术生成的临床前数据，但 Moderna 表示，它使用的 LNP 递送系统与其商业 mRNA-1273 药物产品有关是不同的。Moderna 能够基于新的输送系统快速获得监管批准这一事实似乎有些奇怪，因为监管机构无疑需要大量数据来证明新输送技术的临床使用是合理的。但是 Moderna 的管道是所有市场参与者中最大的，并且 Moderna 大概有机会在 COVID-19 爆发之前很久就与监管机构一起审查其新的 LNP 系统，可能早在 2016 年，当时该公司知道其许可证Arbutus LNP 技术可能受到质疑。据报道，Moderna 的首席执行官斯蒂芬·班塞尔 (Stephane Bancel)表示，该公司在 Arbutus LNP 交付技术之外进行了创新，因为“我们知道它不是很好”，“这很好，”他补充道。该公司的公开声明支持这一主张。在最近提交给美国证券交易委员会的文件中，Moderna表示，虽然它“最初使用基于已知脂质系统的 LNP 配方”，但它“在递送科学方面进行了大量投资，并且已经开发了 LNP 技术以及替代纳米颗粒方法”来开发它自己的“专有”交付系统。至于 Moderna 的确切技术，当被问及 Moderna 是否会提供其用于 mRNA-1273（其疫苗产品）的摩尔比时，Moderna 代表说, “不，我们目前不会披露我们的专有比率。” 也许这些摩尔比和其他与 Moderna 交付技术相关的细节会在两家公司之间的专利侵权诉讼中被发现。另一方面，BioNTech 似乎正在许可某些 Arbutus LNP 交付技术。它是否拥有自己的突出的本土交付平台，目前依赖于其药物尚不清楚。因此，如果 BioNTech 严重依赖 '069 专利涵盖的 Arbutus LNP 递送技术可能在上诉时被确认无效，Moderna 就其知识产权对 '069 Arbutus 专利提出上诉的结果可能会对 BioNTech 产生重大影响。至于 CureVac，其团队目前并未因其交付技术而卷入此类争议，而是似乎对其交付系统采取了多元化的方法。这家德国公司从 Arcturus 和 Acuitas 获得了 LNP 输送技术的许可，还开发了自己的输送技术，称为 CVCM（CureVac 载体分子）。CureVac 已经表明“LNP 和 CVCM 递送技术在它们的适用性方面相辅相成，使我们能够在 mRNA 空间内覆盖更多的模式。” 这种多样化的方法可能被证明是明智的，特别是如果各种药物产品需要不同的递送技术，并且每种技术都由监管机构分别审查，从而为更广泛的候选药物的商业化提供灵活性。Translate BIO、Arcturus 和 eTheRNA 以及其他初创公司Translate BIO 和 Arcturus 在商业 mRNA 市场的曙光中也处于有利地位，虽然这些参与者的资本不如 Moderna、BioNTech 和 CureVac，但各自的市值都超过 10 亿美元，使他们自己成为非常重要的参与者。尽管重要的是要认识到，对于所有这些参与者来说，市值不一定是市场实力的指标，而且在短时间内可能会发生很大变化。正如著名经济学家本杰明格雷厄姆所说；“从短期来看，股市是一台投票机，但从长远来看，它是一台称重机。” 每家公司都会根据自己的基本面上升或下降。Translate BIO 是 mRNA 领域的另一位先驱，拥有自己的大量专利组合和近十种产品，其中两种在临床中，包括 COVID-19疫苗和囊性纤维化候选药物，同时与赛诺菲进行战略合作传染病。这家总部位于马萨诸塞州列克星敦的公司已经独立开发了自己的 LNP 技术和从麻省理工学院获得许可的 LNP 技术，并且显然没有试图挑战竞争对手的知识产权专利或迄今为止的异议，至少是公开的。与 CureVac 一样，没有公开迹象表明 Translate BIO 许可或需要 UPenn 的任何遗留 LNP 专利。圣地亚哥的 Arcturus 有四种候选药物，其中两种在临床中（一种 COVID-19疫苗和一种鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症的候选药物），并且还拥有大量专利组合，其中包括 LNP 技术，它（至少部分）许可给 CureVac。与 Translate BIO 一样，Arcturus 迄今为止似乎没有对竞争对手的专利提出任何知识产权或异议（至少没有公开迹象），并且不清楚 Arcturus 是否从 UPenn 获得了 mRNA 技术的许可。最后，新兴的比利时生物技术公司 eTheRNA 拥有不断增长的临床前产品管道和专利组合，并且显然已经开发了自己的 LNP 技术，同时有趣的是，它是迄今为止针对 CureVac 专利的最小但显然最具侵略性的市场参与者，提出了八项反对CureVac 在欧洲获得专利。与其他几家市场参与者一样，目前尚不清楚 eTheRNA 是否拥有 UPenn 的 mRNA 技术许可。除了 eTheRNA，该领域还存在许多其他新兴公司，包括 Sangamo Therapeutics、c?IMMUNE、Stemirna Therapeutics、Genevent Sciences、In-Cell-Art、Ethris、Tiba Biotechnology、ReCode Therapeutics、Strand Therapeutics、GreenLight Biosciences、Kernal Biologics, Inc ., 和其他人——毫无疑问还有更多。此类初创公司可能会通过寻找新的利基治疗领域来推动 mRNA 科学和该科学的转化，从而推动 mRNA 技术市场的增长，并利用新疗法以及用于此类新疗法的新 mRNA 递送技术。因此，初创公司和现有市场参与者的创新和增长机会可能会因进一步的监管批准而加速，推动新的 mRNA 疗法治疗和预防疾病。专利诉讼——尚无重大报告虽然这些竞争对手正在进行无效诉讼，但迄今为止还没有任何重大的联邦地区法院专利侵权诉讼（除了第一部分讨论的针对 BioNTech 和辉瑞的 Allele 案）。这一事实并不令人意外，因为除了 COVID 疫苗外，市场上没有其他获批的商业 mRNA 产品，据推测，公司不希望通过提起专利侵权诉讼而被视为阻碍大流行疫苗接种工作。出于与我们之前讨论的类似的经济原因，主要参与者可能会效仿 Moderna 及其专利承诺。此外，由于市场上缺乏其他基于 mRNA 的产品，竞争对手之间的大部分 mRNA 开发活动仍然是秘密的，并且也可能受到 35 USC §271(e)(1) 安全港条款的保护，该条款免于侵权将第三方专利仅用于与开发和提交信息以供监管批准合理相关的用途。见，例如， 默克公司诉Integra生命科学我公司。, 545 US 193, 202 (2005)。因此，专利诉讼可能缺乏支持侵权索赔的适当依据，再加上缺乏商业销售，可能为时过早。尽管如此，由于潜在的新 mRNA 市场有数十亿美元（甚至可能更多）的风险，尽管 Moderna 于 2020 年 10 月做出了专利承诺，但人们预计 mRNA 领域不会长期免于诉讼。随着新市场的实现，未来对新适应症和新药市场的监管批准将有助于推动专利侵权诉讼、许可交易和并购活动的制度和规模。密切关注大型制药公司虽然参考的先驱公司已经建立了自己的地位并取得了长足的发展，但重要的是要密切关注大型制药公司。几家巨头已经与某些 mRNA 市场参与者就一系列 mRNA 合作（例如 BioNTech 和 Pfizer/Genentech/Sanofi；CureVac 和诺华/葛兰素史克/拜耳；Moderna 和默克/阿斯利康/Vertex；Translate BIO 和赛诺菲）。这些合作本身有力地表明了大型制药公司的兴趣和信念，即 mRNA 可能对其未来的底线至关重要。辉瑞的首席执行官 Albert Bourla最近更加直接，他说：“我们喜欢与 BioNTech 合作，但我们不需要与 BioNTech 合作……我们有自己的专业知识。”这是这家制药巨头的大胆评论，应该促使所有 mRNA 市场的先驱者，不仅是 BioNTech，评估他们对大型制药公司和其他寻求通过自己的 mRNA 技术独立进入美国和其他市场的公司的影响交易已经到位。专利组合可以提供宝贵的影响力，但并非所有专利都是平等的，可执行专利权利要求的范围需要足够广泛以涵盖竞争对手的活动。因此，每个 mRNA 先驱都应评估其大量专利组合，以确定哪些现有专利在商业化后可针对其他市场参与者或潜在市场参与者强制执行。mRNA 先驱应该分析他们现有的专利申请，以确定是否可以编写广泛的权利要求来涵盖当前或预期的竞争对手活动，并且还应该为此生成和提交新的申请和权利要求。这一过程将导致每个专利资产的杠杆作用最大化，这将有助于执法活动、许可交易以及通过合并或收购退出的设置。既然 mRNA 是一个可行的商业平台，先驱者在与大型制药公司和其他合作者达成交易时拥有更多的影响力，先驱者应该采取这些和其他步骤来最大化他们的市场和谈判地位，以符合他们的总体战略目标。也许辉瑞针对 BioNTech 的不祥评论是旨在扩大其在疫苗市场的实力的并购活动的第一个序曲。或者葛兰素史克或诺华，各自与 CureVac 存在关系，同样可能与 CureVac 合并、收购或扩大他们与 CureVac 的关系，以试图在其他 mRNA 空间中建立主导地位。或者赛诺菲，已经与 BioNTech、Translate BIO 和Moderna达成交易，通过此类合作伙伴关系和额外收购扩大能力，从而在 mRNA 市场开拓出自己的地位（赛诺菲以4.7 亿美元的价格收购了 mRNA 初创公司Tidal，用于“现成的” ”本月早些时候针对癌症、炎症性疾病和其他潜在疾病的细胞疗法）。随着 mRNA 市场的发展，只有时间才能回答这些问题。全球医疗保健已发生转变最后，在我们结束本系列文章时，我们从有生以来第一次大流行的背景下从mRNA 市场动态中退后一步，以了解适用于全球健康的更大图景。新冠疫苗的制造、供应和分销可能是迄今为止任何药物（在任何领域）中最重要的任务。事实上，疫苗旨在覆盖地球上几乎每个人，涉及专门的处理设备和协议，并且需要与世界各地的众多政府、私人、非政府和非营利组织进行前所未有的协调。这个过程现在正在执行中，从病毒被识别和绘制出来大约一年后就可以看到这种情况发生，这是非常了不起的。如果 mRNA 技术被证明如许多人预期的那样具有开创性，那么鉴于mRNA 疗法与传统疫苗在治疗方法和合成速度、开发速度和规模方面的根本不同，全球对未来大流行的反应率可能会进一步降低. 当然，像其他药物一样，为患者提供有效的 mRNA 药物的最大限速器将是监管试验和批准。面对另一场大流行或其他危险且广泛的传染病，监管机构和开发商如何能够进一步加快审批流程，还有待观察。无论如何，从长远来看，新的基础设施无疑将对全球健康产生积极影响，包括在另一场大流行的情况下，或解决需要广泛、全球或大区域分布的其他致命传染病。新的基础设施也将特别适用于 mRNA 药物，包括针对患者人群相对较少的适应症的药物，例如肿瘤学、囊性纤维化和其他需要独特的 mRNA 和递送系统存储和递送协议的危险疾病，并且将受益于已建立的基于 mRNA 生态系统的关系。
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发布于：北京