PCSK9靶点药物国内外企业布局进展

Daniel

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前    言

前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK-9）当前最热的降脂靶点之一。PCSK9在肝脏、小肠和肾脏中表达量较多，在皮肤、神经系统中有少量表达。肝脏中的PCSK9可以分泌到血循环中，并通过结合与内吞作用降低细胞表面低密度脂蛋白受体（LDLR)的数目。因为LDLR可以从血浆中高效消除LDL，LDLR受体数量减少可促使LDL积聚，所以 PCSK9所介导的LDLR降解，可以提高血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C)的水平。

目前全球上市了2款抗PCSK9单抗，分别是Repatha（evolocumab）和Praluent（alirocumab）。前者在2016年销售额为1.4亿美元，后者不到1.2亿欧元。

一、国外在研单抗：

• 项目名称/代号

  备注

• Evolocumab

  安进/安斯泰来，批准上市

  

• Alirocumab

  赛诺菲/再生元。批准上市

• Bococizumab

  辉瑞，三期终止。一款人源化单抗

  

• LY-3015014

  礼来，2期临床中

• BMS-844421

  施贵宝和IONIS，一期终止

• SPC-5001

  罗氏，一期终止

• 另外诺华PCSK9单抗，二期终止

  大部分终止了开发

二、在国内外企布局(不完全版本)：

• 专利名

  公司

  专利号

• 针对pcsk9的抗体及其用途

  J.戴维斯 - 伊莱利利公司

  CN103781802B

• Pcsk9拮抗剂

  诺瓦提斯公司

  CN103562227B

• 针对前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin9型(pcsk9)的抗原结合蛋白

  安姆根有限公司

  CN101932607A

• Pcsk9拮抗剂

  瑞纳神经科学公司/辉瑞

  CN102333542A

• 抗pcsk9抗体及使用方法

  霍夫曼-拉罗奇有限公司

  CN103261230A

1.安进（Amgen）：

（1）评价AMG145(Evolocumab)联合他汀类治疗心血管疾病时额外的LDL-胆固醇下降对心血管事件影响的双盲、随机、安慰剂对照多中心研究（CTR20150063），国内三期临床招募完成，研究正在进行时。

这是项国际多中心试验，总体27564人,中国1021人。

研究目的：评估在有临床明确心血管疾病的受试者中使用AMG145治疗，和安慰剂比较，对心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定性心绞痛住院或冠状动脉血运重建风险的影响，取最先发生者。

（2）另外一项健康中国受试者应用AMG145的安全性、耐受性和药代动力学/药效学的I期、随机、双盲、单剂研究，适应症为高胆固醇血症，2016-10-17国内第一例入组。

2.赛诺菲：

(1)一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究以评估Alirocumab（SAR236553注射液）对近期经历急性冠脉综合征的患者心血管事件发生率的影响国际多中心三期临床研究招募完成，中国入组614人。

Ref:http://www.chinadrugtrials.org.cn/eap/clinicaltrials.searchlistdetail

(2)评价Alirocumab与依折麦布在他汀未能控制高胆固醇血症的心血管高危患者中疗效和安全性的随机双盲平行组亚洲研究，三期临床招募中。

3、辉瑞：评估Bococizumab（PF-04950615注射液）减少高危受试者主要心血管事件发生风险的疗效、安全性和耐受性的III期研究，国内也已在2017年1月主动暂停。

三、国内企业单抗布局：

1、君实生物：

君实生物在2016年8月首家国内企业申报，递交重组人源化抗PCSK9单克隆抗体注射液（代号：JS002）的临床申请。目前仍然在审评状态。

根据君实生物最新环评公示，在上海奉贤临港将投入8亿元，拟建4条3*2000L一次性生产线，还有制剂系统等。

2、信达生物：

重组全人源抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK-9)单抗注射液，2017年2月第二家申报，本品是一款全人源单抗。

3、中山康方生物/苏州亚宝：

苏州亚宝在2016年9月将注射用人前蛋白转化酶枯草溶菌素9单抗项目转让给中山康方生物。该项目由苏州亚宝与中山康方共同合作研发，于正式启动临床前开发时，由中山康方购回所有权益。

在康方处，代号为AK102。

本品相关专利：

Pcsk9抗体、其药物组合物及其用途,CN 105461809 A，WO2016127912A1。

4、北京天广实：

北京天广实相关专利：

抗人pcsk9单克隆抗体，CN106084058A。

全人源抗体是治疗性抗体发展的主要方向，噬菌体抗体库技术的出现为全人源抗体的制备提供了良好的技术平台。噬菌体抗体库技术采用PCR方法体外扩增人抗体VH和VL部分基因，然后将VH和VL随机重组克隆至噬菌体展示载体上。呈现在噬菌体表面的抗体能够在体外与固相化的靶向抗原相互作用，通过反复洗涤去除非特异性结合抗体，然后洗脱并收集与抗原结合的噬菌体，该噬菌体再次感染大肠杆菌，使特异性的噬菌体得到富集。最后通过DNA测序工作，获得与靶向抗原特异性结合的抗体序列。噬菌体抗体库技术模拟了体内免疫系统的选择作用和抗体亲和力成熟的过程，无需经过杂交瘤技术，甚至无需经过免 疫过程即可获得特异性的和高亲和力的各种抗体分子片段，大大缩短了抗体的研发时间。

5、北京智仁美博生物：

抗人pcsk9单克隆抗体，CN105348390A。

本发明从先前构建的大容量天然人源噬菌体抗体库(抗人IL-17单克隆抗体，专利申请号201510097117.0)中筛选并优化得到了全人源抗PCSK9单克隆抗体。.

6、恒瑞医药：

代号：SHR-1209处于临床前阶段。

7、复旦张江：

相关专利：PCSK9拮抗剂，CN105001336A。该项目目前在临床前研究阶段。

8、鸿运华宁：

PCSK9单抗在研，公司目前估值过20亿RMB，或将启动美股IPO。

9、嘉和生物：

GB236，一款全人源单抗。

根据嘉和生物的计划，GB236有望成为国内最早上市的同类产品，具有极强的市场竞争能力。因此，嘉和生物保守预计GB236能够占据国内PCSK-9单抗类药物市场份额的10%，销售收入峰值为10亿元。上市第1年销售收入达到峰值的 10%，第2年达到30%，第3年达到70%，第4年达到100%。该产品的生命周期预计为10年。以上文字来源为公告。

四、其他相关布局

1.成都贝爱特生物科技有限公司：

一种治疗高胆固醇血症的融合蛋白制备及其用途，CN104558199A，该发明提供了一种重组可溶性EGF-A突变体融合蛋白，该融合蛋白能高亲和结合 PCSK9,并能有效抑制PCSK9生物活性，最终发挥降低胆固醇的作用。

2.CVI-LM001：

来自上海西维埃公司小分子1类新药，PCSK9抑制剂。16年批准临床。

相关专利：

用于降低脂类水平的化合物、组合物和方法，CN 102256973 B。

Ref：在一些实施方式中，可用于专利所述的方法的脂类降低试剂包括式III和式IV的化合物；

本专利公开的化合物和组合物通过增加LDLR的肝表达，通过增加LDLR mRNA的稳定性，通过增加LDLR基因转录，通过抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)介导的LDLR蛋白的降解或上述可能的细胞机制的全部，来降低脂类水平。

3.其他开发PCSK9小分子抑制剂的：

有中科院上海药物研究所、成都爱群等。

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发布于：北京