疾病简介
视网膜色素变性（Retinitis pigmentosa, 下文称RP）[OMIM 268000]，是一组以进行性感光细胞及色素上皮功能丧失为共同表现的遗传性视网膜变性疾病。RP可分为典型和非典型两类。典型的RP只局限于视觉异常，非典型的与其他遗传综合症相关。与RP有关的综合症包括多种孟德尔遗传病，如：Alstrom综合症、Refsum综合症、Usher综合症、Cockayne综合症、Hunter综合症等40余种。
RP是眼底病致盲的重要原因之一。其在世界各国的发病率为1/5,000~1/3,000；典型RP发病率有很大的地区和种族差异，在中国为1/4,000。
注：视网膜（Retina）是位于眼睛后部的光敏组织，包含感光细胞和其他细胞类型
（图片来源于National Eye Institute, NEI）
遗传病理学
RP具有多种遗传方式，包括：常染色体显性、常染色体隐性、X连锁隐性遗传，大约有1/3为散发病例。RP以常染色体隐性遗传最为常见，X-连锁隐性遗传占总病例的比例最小，但占散发性男性病例的50%。RP具有典型的遗传异质性，目前已发现超过70个基因的变异可以导致RP的发生，认识较完善的有三种：视紫红质基因（RHO）、β-磷酸二酯酶亚基基因（PDE6B）、盘膜边缘蛋白基因（PRPH）。研究表明遗传性RP均以细胞凋亡为共同途径。
视紫红质基因（RHO）是最早发现的与RP相关的基因，其基因定位为3q24，与RP4型有关，其基因突变通常为错义突变。通过对带有突变视紫红质基因的转基因鼠的研究，发现感光细胞的内节和外节之间存在含有视紫红质囊泡，这些囊泡可能是由于突变的视紫红质蛋白被转运和贮积于外节细胞膜所致，影响感光细胞的正常再生过程而引起细胞退化。
双基因遗传是一种比较特别的RP遗传类型，是指相对独立的两个常染色体显性遗传基因同时发生变异。其遗传特点包括：突变基因携带者通常无症状；患者后代患病风险少于50%。PRPH2和ROM1这两个基因存在双基因遗传方式，这两个基因同时发生变异导致RP的发生，但当只有其中一个基因的单一拷贝发生变异时，不会导致RP的发生。
临床表现
RP主要的临床特征为夜盲、进行性视野缺损，眼底出现骨细胞样色素沉着。眼底可出现实盘颜色蜡黄，视网膜血管一致性变细，视网膜电流图（Electroretinogram, ERG）在病变早期即显著异常，甚至呈无波形。发病早期视野可有环形暗区，相当于赤道部受累，逐步向心及周边扩展，晚期仅残留中央管状视野。绝大多数为双眼发病，该病发病年龄越小病程进展越迅速。
典型的RP始于儿童期，最先出现的症状是夜盲及暗适应时间延长，患儿在昏暗的房间（如电影院）内行动不便。眼底变化包括眼底动脉狭窄，视乳头蜡黄色萎缩，骨细胞样色素沉着，周边视网膜色素上皮变性萎缩，黄斑中心凹反光消失，玻璃体视网膜界面不规则。后期可见囊泡样黄斑水肿，后囊下白内障。这些并发症可影响患者的中心视力。
X-连锁遗传性RP还可出现明显的旁中心凹视网膜变性萎缩。患病男孩出现轻中度视网膜色素团块。直到青少年时期才出现典型的骨细胞样色素沉着，严重夜盲。20岁左右出现视力减退，视野缩小，光敏感度减少1,000倍（暗适应阈值增加3个log单位），30岁时视力严重减退，视功能严重受损，40岁左右完全失明。女性携带者眼底改变差异很大，可为接近正常眼底或局部视网膜变性，可见弥漫型360°周边改变或局部象限色素堆积到典型的RP视网膜变性萎缩。部分患者有黄斑周围带状反射。这样的改变与年龄相关，以老年妇女的眼底改变较明显。这些女性携带者家族中多能发现患严重RP的男性亲属，且早在30岁前发病。
RP眼底图片及ERG
（图片来源于《眼科学》葛坚王宁利人民卫生出版社）
临床诊断
由于RP具有高度的遗传异质性，遗传诊断存在一定的困难。有进行性夜盲病史、家族史和眼底典型的表现的患者，诊断并不困难。不典型的病例，有时需与某些继发性视网膜变性相鉴别，视网膜电流图改变是最重要的鉴别诊断依据
要特别注意RP早期与无脉络膜症相鉴别，因为这一疾病的遗传模式也是X连锁隐性遗传，临床特征同样是夜盲和视野缩小，其基因已被克隆，并已发现特异性的基因突变，可作准确的基因诊断。
完整的家系调查是遗传咨询的基础。应尽量对所有家族成员做详细全面的眼科检查，这不仅有助于遗传性的判断，也有助于了解家人患病程度及估计预后。
治疗与预后
对于大多数类型的RP，尚无有效疗法，对于低视力者可试配戴助视器，提高阅读能力。对于RPE65基因缺失导致的遗传性RP已有基因治疗药物上市，2017年，RPE65基因治疗药物Luxturna，已被美国FDA评审委员会审核通过，成为第一个直接通过腺相关病毒（AAV）作为载体，在人体内用药，治疗基因缺陷导致的遗传病的基因治疗药物。现在也有一些中心正在进行视网膜前体细胞、视网膜干细胞移植和视网膜假体的研究，可能为患者带来光明的前景。
作者简介
王丰，韦翰斯生物医药科技有限公司遗传信息部遗传咨询师
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