·镰状细胞病是一种由遗传突变引起的疾病，异常的血红蛋白使患者的红细胞变得容易连接在一起，将红细胞从正常的柔性圆形转变成坚硬的月牙形，犹如镰刀状。这些畸形细胞会堵塞血管，导致血管闭塞、损伤血管壁，造成威胁生命的血栓。
当地时间12月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，批准CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy（通用名exagamglogene autotemcel，简称exa-cel）上市，用于治疗镰状细胞病（SCD）。
基因编辑是一种新兴的、能够比较精确地对生物体基因组特定目标基因进行修饰的基因工程技术。FDA新闻稿称，Casgevy是FDA批准的第一种新型基因组编辑疗法，标志着基因治疗领域的创新进步。
3周前，当地时间11月16日，英国药品和医疗保健产品监管局（MHRA）宣布授权Casgevy有条件上市，用于治疗镰状细胞病（SCD）和输血依赖性β地中海贫血（TDT），为全球首次。（详见澎湃科技报道：《追问｜批准不意味着获得，全球首个基因编辑疗法在英国获批》）
FDA预计于2024年3月30日前做出是否批准其β地中海贫血适应证的决定。Casgevy目前还在接受欧洲药品管理局（EMA）、沙特食品药品监督管理局的审评，有望在更多国家与地区上市。
FDA生物制品评估和研究中心主任Peter Marks博士说：“这些批准代表了一项重要的医学进步，即使用创新的基于细胞的基因疗法来靶向潜在的破坏性疾病并改善公众健康。今天的行动是在对支持批准所需的科学和临床数据进行严格评估之后采取的，这反映了FDA致力于促进开发安全有效的治疗方法，以应对对人类健康有严重影响的疾病。”
Casgevy在美获批SCD适应证，定价220万美元
Casgevy由美国生物技术公司福泰制药（Vertex Pharmaceuticals，VRTX.US）和瑞士药企CRISPR Therapeutics（CRSP.US）共同研发。CRISPR Therapeutics的创始人之一是德国马克斯·普朗克病原学研究所的埃马纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier），她和美国加州大学伯克利分校的詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）因在基因编辑技术方面的开创性成果而共同获得2020年诺贝尔化学奖。
据生物医药行业媒体Endpoints News报道，Casgevy在美国的定价为220万美元（约合人民币1576万元）。
据FDA新闻稿，Casgevy在美国被批准用于治疗12岁及以上复发性血管闭塞危象（VOC）的镰状细胞病患者。镰状细胞贫血病是一种由遗传突变引起的疾病，异常的血红蛋白使患者的红细胞变得容易连接在一起，将红细胞从正常的柔性圆形转变成坚硬的月牙形，犹如镰刀状。这些畸形细胞会堵塞血管，导致血管闭塞、损伤血管壁，造成威胁生命的血栓。
Casgevy是一种体外基因编辑疗法，通过CRISPR/Cas9基因组编辑来修饰患者的造血干细胞。CRISPR/Cas9可以被引导到目标区域切割DNA，从而准确编辑（去除、添加或替换）切割的 DNA。修饰后的造血干细胞被移植回患者体内，在骨髓内植入并增加胎儿血红蛋白（HbF）的产生。胎儿血红蛋白是一种完全健康，可以正常携带氧气的血红蛋白，但只在胎儿发育过程中产生，胎儿出生后它的表达通路就被关闭了。在镰状细胞病患者中，胎儿血红蛋白水平升高可防止红细胞镰状病变。
一些特殊案例显示，BCL11A基因突变时，一些成年人也能生成胎儿血红蛋白。Casgevy模拟了这种突变，利用基因编辑技术对患者造血干细胞的BCL11A进行切割，释放胎儿血红蛋白。
Casgevy的安全性和有效性在一项正在进行的针对成人和青少年SCD患者的单臂、多中心试验中进行了评估，该试验支持其在美国获批上市。试验的主要疗效结果是在24个月的随访期内至少连续12个月无严重VOC发作。
目前共有44名患者接受了Casgevy治疗，在有足够随访时间可评估的31名患者中，29名（93.5%）患者达到了前述结果。所有接受治疗的患者均移植成功，无患者出现移植物衰竭或移植物排斥反应。
最常见的副作用是血小板和白细胞水平低、口腔溃疡、恶心、肌肉骨骼疼痛、腹痛、呕吐、发热性中性粒细胞减少症（发烧和白细胞计数低）、头痛和瘙痒。
美国基因编辑疗法研发公司Prime Medicine的首席执行官Keith Gottesdiener说，“我们倾向于称这些为第一代基因组编辑，它们可以做一些了不起的事情，但相当有限。”
下一代CRISPER基因编辑技术
华东师范大学生命科学学院研究员吴宇轩近日在接受澎湃科技采访时表示，目前Casgevy的技术路径仍然是体外基因编辑，将来随着体内基因编辑技术的不断发展，有可能可以做到把基因编辑药物直接输注到患者体内编辑致病基因，从而直接治疗相应疾病，这一技术迭代不但能扩展适应证，同时也能大大降低药物生产成本。
生物医药行业媒体Evaluate Vantage于2023年5月发布的一份基因编辑行业分析报告显示，业内人士对体内基因编辑的发展持乐观态度，不过目前传统的体外基因编辑仍将占有一席之地。受访专家们指出，要实现基因编辑治疗向体内的转变，新的递送技术将成为至关重要的一环。
科学家们已经开发出了一批新的基于CRISPR的系统，它们比原始基因编辑器具有更高的精度和更广泛的用途。
Casgevy的获批为新一代基因编辑技术的发展树立了信心。“经典CRISPER/Cas9的监管批准为下一代基因组编辑技术奠定了基础。”荷兰鲁汶天主教大学（the Catholic University of Leuven）呼吸疾病和胸外科实验室的肺部疾病专家Marianne Carlon说。
当地时间12月7日，《自然》（Nature）杂志对新一代基因编辑系统进行了介绍，包括碱基编辑（Base Editing）、先导编辑（Prime Editing）和表观基因组编辑（Epigenome Editing）。
碱基编辑的发明者是美国麻省理工学院和哈佛大学博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）的刘如谦（David R. Liu）团队。2016年4月20日，刘如谦团队首次在《自然》发表论文，表明可以通过可靠、可预测的方法，实现对改变活细胞基因组中的单个碱基进行修改。
一年后，2017年10月25日，刘如谦团队开发出了单碱基编辑器，将Cas9和APOBEC（胞嘧啶脱氨酶）整合，能够在不造成DNA双链断裂的情况下，将A-T碱基对转换为G-C碱基对，实现对基因组点突变的定点矫正修复。
先导编辑的发明者也是刘如谦。2019年10月21日，刘如谦团队在《自然》杂志发表研究论文，表明其开发出一种全新的精准基因编辑工具——先导编辑，它比碱基编辑更灵活，无需依赖DNA模板便可有效实现所有12种单碱基的自由转换，而且还能有效实现多碱基的精准插入与删除（最多插入44个碱基，或删除80个碱基）。
《科学》（Science）杂志评论它是“超越CRISPR”的重大突破。基于这一新型基因编辑技术，刘如谦等人于2019年成立了生物技术公司Prime Medicine。该公司计划在2024年寻求FDA的许可，启动一项针对慢性肉芽肿病（一种遗传性免疫疾病，患者反复发生全身各部位的化脓性感染，严重者会发生败血症而危及生命）的先导编辑疗法临床试验。
表观基因组编辑通过改变“表观基因组”而非基因本身序列来改变基因的表达方式，包括对DNA进行一系列可能影响基因活性的化学修饰，目前发展速度不如碱基编辑快。
今年5月，表观基因编辑疗法开发公司 Tune Therapeutics 展示了一项临床前实验数据，在非人类灵长类动物中关闭了PCSK9基因，而没有改变DNA序列本身，降低了坏胆固醇（低密度脂蛋白胆固醇）水平，这一效果至少持续了11个月。
由于表观基因组编辑不涉及改变DNA，可能有助于缓解监管机构对CRISPR/Cas9基因编辑疗法的安全性担忧。
已开始新一代CRISPER基因编辑探索
国内外布局基因编辑疗法的企业不少，且其中很多已布局新一代基因编辑药物。
当地时间11月12日，美国生物技术公司Verve Therapeutics在美国心脏病协会会议上报告其体内碱基编辑疗法Verve-101的Ib期试验中期结果，显示出一次性永久降低心血管疾病风险的潜力：患者血液中的低密度脂蛋白（LDL）含量降低55%。它是全球第一个进入临床的、在人体内部进行碱基编辑的疗法。（详见澎湃科技报道：《首个体内碱基编辑疗法可降低胆固醇，但投资者并不看好》）
由于安全性问题，Verve-101不被投资者看好，然而杜德纳持乐观态度：“你可以想象，这显然会对人类健康产生巨大影响。你也可以用它来预防阿尔茨海默病和类似的疾病。这只是一个时间问题。”
2023年10月18日，由杜德纳创立的CRISPR/Cas9基因组编辑公司Intellia Therapeutics宣布FDA已批准其体内CRISPR基因编辑疗法NTLA-2001开展关键3期临床试验，预计今年年底启动。这是全球进展最快的体内CRISPR基因编辑疗法，用于治疗甲状腺素转运蛋白淀粉样变性（transthyretin amyloidosis，ATTR淀粉样变性）。
此前 Intellia 已与跨国药企再生元（REGN.US）达成协议，Intellia将主导NTLA-2001的开发和商业化，Regeneron承担25%的成本。
2023年11月3日，Intellia 公布NTLA-2001临床1期试验最新中期研究结果，超过60例受试者的数据显示，在接受≥0.3 mg/kg剂量的患者中，血清转甲状腺素蛋白（TTR）中位降低91%，治疗后第28天的中位绝对残留血清TTR浓度为17 µg/mL。预计这些持续的低TTR水平将减少进一步的淀粉样蛋白蓄积，并可能促进淀粉样蛋白消退，从而逆转疾病表现。
2017年，刘如谦和基因编辑先驱、同在博德研究所的张锋等人共同创立了碱基编辑生物技术公司Beam Therapeutics，目前公司进度最快的产品为BEAM-101，一种体外碱基编辑疗法，用于治疗镰状细胞病。该产品于2021年11月获得FDA的IND（临床试验申请）批准，首例患者给药预计于2023年底完成。
国内也有不少企业布局基因编辑疗法。有行业媒体监测，中国基因编辑初创公司已有 50 家。
北京大学生命科学学院教授魏文胜于2015年创立的基因编辑公司——博雅辑因的体外基因编辑疗法 ET-01是中国首个获国家药监局批准开展临床试验的基因编辑疗法产品和造血干细胞产品，已于2022年11月18日完成1期临床试验，共有8名患者入组。据其官网介绍，ET-01即CRISPR/Cas9基因修饰BCL11A红系增强子的自体CD34+造血干祖细胞注射液，用于治疗输血依赖型β地中海贫血。
华东师范大学生命科学学院前院长、生命医学研究所所长刘明耀于2013年创立的邦耀生物在2023年8月宣布，其开发的针对输血依赖型β地中海贫血的体外基因编辑产品BRL-101即将完成1期临床注册试验，很快进入2期阶段，首个接受BRL-101治疗的患儿摆脱输血依赖已经超过3年。目前，BRL-101已经在全球范围内帮助9名患者“脱贫”。
由华东师范大学生命科学学院研究员吴宇轩等人于2021年创立的尧唐生物致力于开发新一代mRNA药物和基因编辑药物。2023年12月6日，尧唐生物宣布，其体内基因编辑药物 YOLT-201注射液的临床试验申请获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，将开展I期临床研究。YOLT-201为尧唐生物的首发管线，拟定适应症为转甲状腺素蛋白淀粉样变。
继2022年8月宣布获得超亿元人民币A轮融资后，尧唐生物于2023年11月30日宣布完成超亿元人民币A+轮融资。
本导基因由上海交通大学系统生物医学研究院教授蔡宇伽等人于2018年创立，其CRISPR抗病毒基因编辑药物 BD111为一款体内基因编辑眼用注射液，用于治疗单纯疱疹病毒型角膜炎（HSK）。2023年4月，BD111的IND申请获得CDE批准，是国内首个获批进入临床的体内基因编辑药物。2022年6月，BD111获得FDA孤儿药认定，2023年7月获得FDA的IND批准。
还有多家企业布局新型CRISPER基因编辑疗法，例如正在进行碱基编辑疗法开发的正序生物、贝斯生物、新芽基因，进行表观遗传基因组编辑疗法开发的益杰立科，目前尚无管线进入临床阶段。
生物医药行业正在经历漫长的“资本寒冬”，像Beam这样的明星公司也在2023年10月宣布重组业务，并裁员100人（约占员工总数的20%）。有业内人士指出，目前在国内，只有财力薄弱、高度依赖融资的非上市公司布局基因编辑疗法，并且都处于临床早期，处境十分艰难。
有专家认为，细胞基因疗法等生物医药赛道投入较大、回报周期较长，往往需要把眼光放到5年、10年甚至是更长的时间。
参考资料：
1. https://www.nature.com/articles/d41586-023-03797-7
2. https://info.evaluate.com/rs/607-YGS-364/images/Gene%20Editing%20-%20Overhyped%20or%20Unstoppable%20Tide%20Whitepaper.pdf
3. https://investors.beamtx.com/news-releases/news-release-details/beam-therapeutics-reports-pipeline-and-business-updates-and
4. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapies-treat-patients-sickle-cell-disease
发布于：上海