责编 | 夏志坚● ● ●2018 年，世界上第一对基因编辑婴儿诞生了。贺建奎团队在人类胚胎中对 CCR5 基因进行编辑，并声称如果该编辑成功的话，将使胎儿获得对 HIV 的免疫。此消息公布后立刻引发了学术界对其伦理问题和安全性的抨击和质疑。然而这些批评声却并没有让基因编辑婴儿的 “闹剧” 停止，仅仅半年之后，俄罗斯生物学家丹尼斯·列布里科夫（Dennis Rebulkov）就声称计划用更安全的方式，对被准备植入 HIV 阳性母亲体内的胚胎进行基因编辑，而他的目标位点的选择和贺建奎一样：CCR5 基因[1]。
贺建奎和丹尼斯·列布里科夫，图片来源：www.nature.comCCR5 是白细胞表面的一个受体蛋白，同时也是 HIV 感染所需要借助的蛋白。早在 1996 年的一项遗传学研究就指出，CCR5 基因的一种突变形式 CCR5-Δ32 似乎能够使人获得对艾滋病毒的免疫 [2]；之后的分子生物学研究进一步确定了 CCR5-Δ32 能够抵抗艾滋病毒的入侵 [3]。乍一看，这些证据似乎为这些疯狂的基因编辑婴儿事件提供了支持，那么是不是通过对疾病相关的基因位点进行编辑就可以用于治疗或预防疾病了呢？事实上，基因和疾病的关系并非如此简单。7月30日，国际学术期刊 Frontiers in Genetics 发表了中山大学教授沈侠团队的研究工作 [4]，结果表明基因多效性（即一个基因位点与多个性状相关）在疾病突变位点上广泛存在，这暗示在使用基因编辑治疗疾病的同时，可能会产生复杂的副作用，使患者面临罹患其他常见疾病的风险。有报道称，CCR5 基因的突变可能增加多种疾病风险，包括西尼罗病毒感染、乳糜泻、自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化症和牙周炎。此外，6月30日发表在 Nature Medicine 上的一篇研究显示，带有两个CCR5-Δ32 突变将提高21%的死亡率 [5]。为了进一步评估基因多效性为基因编辑带来的风险，研究者们使用了包含36万人的基因组数据，对 CCR5-Δ32 突变与其他131 种疾病的关联性进行了分析。结果显示，CCR5-Δ32 突变确实能够显著降低艾滋病、类风湿关节炎以及斯蒂尔病这三种免疫相关疾病的风险。然而与此同时，该突变也显著提升了冠心病、脊椎狭窄症和支气管炎等复杂疾病的风险。此外，在不考虑统计学显著性的情况下，在被纳入研究的 131 种疾病中，CCR5-Δ32 突变提高了其中 93 种疾病的风险。
CCR5-Δ32突变降低艾滋病风险的同时，也提高了多种其他疾病的风险（蓝色-风险降低，黄色-风险提高），图片来源：www.frontiersin.org针对这一现象，为考虑统计学显著性，研究者们运用混合分布模型进一步评估了该突变对这些疾病风险影响，结果发现，CCR5-Δ32 提高了 23.1%的疾病的风险，而对76.9%的疾病没有影响。相比之下，其对患者的保护作用近乎为零。
此外，为了评估基因多效性对复杂疾病位点的影响，研究者们分析了六种复杂疾病（乳腺癌、肺癌、冠心病、二型糖尿病、双相情感障碍和重度抑郁症）的易感位点。对于UK Biobank全基因组关联性研究中检测的一千多种性状，在一定的显著性水平下，每一个变异位点平均大约与 5 种性状相关。然而，与这六种复杂疾病的易感位点相关的性状个数却都超过了 5 种。这暗示了基因多效性是普遍存在的，并且很可能在与疾病相关的位点上富集，轻易编辑这些位点可能会得不偿失。
疾病相关基因位点与更多性状相关，图片来源：www.frontiersin.org“我们应该感谢作者提出了如此重要的主题——基因编辑的潜在副作用。” 芬兰分子医学研究所的贾克科·莱诺宁（Jaakko Leinonen）说， “该研究结果指出，在进行基因编辑前，我们应该谨慎考虑遗传多效性带来的副作用。特别是，作者提供的数据表明编辑 CCR5 基因（产生类似 CCR5Δ32 的突变）很可能导致我们不希望看到的表型后果。”“这项研究试图揭示 CRISPR 编辑 CCR5 基因的潜在、不可避免的副作用。” 美国转化基因组学研究所的 Sen Peng 如此评价该研究，“而对于基因编辑副作用的讨论毋庸置疑是重要的。”基因编辑疗法无疑将在未来成为强大的临床治疗手段，造福人类。但为了达成这个目标，或许现在我们应该先放慢脚步，仔细审视其副作用，以免造成无法挽回的后果。
[1] Cyranoski, D. "Russian biologist plans more CRISPR-editedbabies." Nature 570.7760 (2019): 145.[2] Samson, M., Libert, F., Doranz,B. J., Rucker, J., Liesnard, C., Farber, M., et al. (1996). Resistance to HIV-1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene. Nature doi:10.1038/382722a0[3] Gupta, R. K., Abdul-Jawad, S.,McCoy, L. E., Mok, H. P., Peppa, D., Salgado, M., et al. (2019). HIV-1 remission following CCR5∆32/∆32 haematopoietic stem-cell transplantation.Nature doi:10.1038/s41586-019-1027-4[4] Li, T. and Shen, X. (2019).Pleiotropy complicates human gene editing: CCR5∆32 and beyond. Frontiers in Genetics doi: 10.3389/fgene.2019.00669[5] Wei, X. and Nielsen, R. (2019).CCR5-32 is deleterious in the homozygous state in humans. Nature Medicine doi:10.1038/s41591-019-0459-6
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