Cell重要综述: 阿片类受体信号传导的分子基础

Cell重要综述: 阿片类受体信号传导的分子基础

原创brainnews创作团队

尽管阿片类药物在疼痛管理中仍不可或缺，但其引发的副作用和危机不容忽视。这类药物的作用机制、信号传递及神经可塑性的复杂性，使得开发非成瘾性止痛药变得尤为艰难。

近日，Tao Che和Bryan L. Roth两人梳理了阿片类受体信号传导的分子机制，特别关注内源性肽或药理剂与受体结合的结构特征。这些研究成果不仅阐释了配体选择性的关键互动，还为研发具有特殊药理特性的新型止痛药提供了线索。最后，生物化学和计算生物学的结合，正加速新型化合物的发现，期望未来能带来更有效、更安全的阿片类止痛药。

他们的成果发表在最新一期的Cell杂志上，名为“Molecular basis of opioid receptor signaling”

16世纪，人们对阿片类药物的滥用和耐受性问题开始有了书面记录。吗啡，这个我们耳熟能详的名字，科学家瑟特纳首次从罂粟中提取出这种活性成分，并以希腊睡眠与梦之神莫菲斯命名。自那时起，科学家们通过化学合成，开发出了众多新型阿片类药物。

图1.阿片类药物作用概述

经典的阿片类受体，包括mu、delta、kappa受体，及其与药物的互动机制已被广泛研究（图1）。最近，非典型的阿片类受体也被发现，它们在调控吗啡样药物和特定肽类物质的作用中扮演着重要角色（图2A）。了解这些受体的结构和功能，对开发新型、更安全的阿片类药物至关重要。

图2.阿片类药物和阿片类受体介导的信号通路

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1. 传统的阿片类受体信号传导

阿片类药物受体，作为GPCR亚家族的成员，是我们身体内的微型信号处理站（图2）。它们通过G蛋白和GRK来传递信号，像开关一样控制细胞功能。想象一下，药物激活受体后，G蛋白就像一个三角队形式解体，其中一部分降低cAMP水平，减缓细胞活动。同时，这个过程还调控钙和钾通道，控制神经递质释放，最终抑制疼痛信号，带来镇痛效果。

GRKs通过磷酸化受体的关键部位，控制从G蛋白信号到arrestin信号的转换。这个细致的调节过程不仅调整GPCR信号强度，还避免过度反应。而arrestins的介入则标志着信号的结束，通过内部化机制清除受体，同时激活其他信号路径，如ERK和MAPK。这些精密的生物化学反应共同作用，确保了阿片类受体在不同方向上的精确信号传递。

2. 非常规阿片类受体信号传导

Gαi/o蛋白家族包含七个成员，与阿片类受体有强烈相互作用（图2）。这些亚型在结构和功能上各不相同，如Gi/o家族的成员都是PTX的底物，但Gz展现出独特的生化特性。Gg作为味觉受体的内源性传感器，也与阿片类受体紧密相连。单个Gi/o亚型在MOR信号传导中的作用不断被揭示，例如Go亚型主导脊髓镇痛反应，而Gz的敲除改变了镇痛耐受性。Go和Gz主要在大脑中表达，显示出其特定的功能重要性。通过深入研究G蛋白与阿片类受体的相互作用，我们能更好地理解其复杂的作用机制，为开发新的治疗策略奠定基础。

3. 阿片类受体信号的其他调节剂

G蛋白，特别是Gαi/o，在细胞内信号传导中扮演着关键角色，影响细胞生长。Gαi/o通过激活β-arrestins，调控MAPKs的特定亚型，如ERKs和JNKs。此外，JNK磷酸化可以通过Gαi调节阿片类受体的信号传导。mTOR通路在阿片类药物的内部信号传递途径多种多样。例如，mTOR抑制剂能够减轻由KOR衍生的厌恶反应，显示出药理作用的潜在分离。作者同时强调了阿片类受体在细胞膜之外的信号传递，如内体和高尔基体，揭示了细胞内阿片受体激活的复杂性和重要性。

4. 阿片类受体信号的其他调节剂

在阿片类药物的研究中，除了众所周知的经典受体外，还发现了一些非经典受体，如MRGPRX1、MRGPRX2和ACKR3（也称CXCR7），它们与阿片肽和小分子发生了独特的相互作用。MRGPRX1受体能被多种阿片肽激活，例如BAM8-22；而MRGPRX2不仅对来自dynorphin的肽段敏感，也会被吗啡等传统阿片类药物激活。另一方面，ACKR3则作为一种清除受体，帮助调节内啡肽等物质的水平（图2A，图3）。这些非典型受体的存在，不仅丰富了我们对阿片类药物作用机制的理解，也为未来的药物研发提供了新的方向。

图3.非典型MRGPRX受体中的各种配体结合

5. 阿片类受体配体选择性的结构决定因素

在我们的大脑和身体里，存在一个庞大的“阿片家族”。这个家族由四个“家族成员”——proopiomelanocortin、proenkephalin、prodynorphin和pronociceptin——衍生出20多种内源性阿片肽。这些肽就像是身体自产的镇痛剂，它们通过一种特殊的“剪切”过程从不活跃的蛋白质前体中释放出来。

尽管这些肽大多数能够激活三种主要的阿片受体，但它们各有所长，表现出不同的选择性和信号传递方式。有趣的是，这些肽在结构上有所不同，这决定了它们与受体的亲和力（图4）。例如，Nociceptin就因为一个独特的氨基酸而只选择性地与NOPR受体结合。

图4.内源性配体在四个阿片类受体上的结合

6. 与药理学上不同的小分子相互作用

阿片类受体有一个特殊的部分，它决定了不同药物如何与其结合。这个部分对于设计特定的药物来说很重要，但也很复杂，因为药物需要与受体的特定位置精确结合。芬太尼和它的相关物质是强效的阿片类药物，对这些受体有强大的作用。通过研究这些药物与受体的结构，科学家们开始理解为什么芬太尼比传统的吗啡更加有效（图5）。

此外，芬太尼类药物还能引起β- arrestins的强烈活动，这是阿片类药物作用的另一个重要方面。通过对这些药物结构的研究，科学家们发现，减少与受体特定部位的相互作用可以降低药物的某些不良反应，而不影响其止痛效果。