免疫治疗是近几年新兴的抗肿瘤治疗手段，改变了肺癌整体的治疗格局。本次CSCO大会上，针对中国驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者开展的二线免疫治疗CheckMate 078研究进行了3年数据更新。【肿瘤资讯】特别邀请到河南省肿瘤医院的王慧娟教授和中山大学肿瘤防治中心的黄岩教授就CheckMate 078研究3年数据更新进行解读，并分享纳武利尤单抗的用药经验和体会。
王慧娟副主任医师、副教授、硕士研究生导师
河南省肿瘤医院内科中国临床肿瘤学会(CSCO)青年委员会常委中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会委员国际肺癌研究会(IASLC)会员河南省抗癌协会青年理事会常务理事河南省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员会主任委员中国肿瘤防治联盟河南省联盟肺癌专业委员会副主任委员河南省抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会副主任委员河南省老年学会肿瘤专业委员会常委河南省抗癌协会分子靶向专委会常委
黄岩教授
博士，硕士生导师中山大学肿瘤防治中心内科主任医师中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员广东省抗癌协会化疗专业委员会常务委员广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会主任委员
回顾CheckMate 078研究设计亮点和主要研究结果
CheckMate 078研究大家都已经非常熟悉，这是第一个针对东亚人群、主要以中国人群为主的，免疫检查点抑制剂用于晚期非小细胞肺癌二线治疗的三期多中心随机对照临床研究，旨在评估纳武利尤单抗与多西他赛在治疗含铂双药化疗治疗后出现疾病进展的EGFR/ALK阴性ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的安全性和疗效。王慧娟教授介绍道，CheckMate 078研究入组人群中，中国人群非常多，达到90%，并将EGFR突变和ALK阳性排除在外。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。既往，我们已经有了CheckMate 017和CheckMate 057的研究数据作为支持，确认了免疫检查点抑制剂治疗的疗效更好。相对而言，CheckMate 078研究的设计更为人性化。患者按照2：1进行随机分配，有更多的患者会分配到免疫单药治疗组中。主要终点是两组患者的OS，即总生存，这个终点和既往免疫检查点抑制剂的研究设计一致。这样的研究设计，也便于研究结果和CheckMate 017以及057研究进行横向对比。次要终点包括患者的客观缓解率、无进展生存期以及治疗失败时间，研究同时进行了多个亚组分析，如依据PD-L1表达状态进行分层分析，评估不同表达水平患者的获益程度。
在去年的CSCO大会上，报道了CheckMate 078研究2年的OS随访结果，结果显示，纳武利尤单抗组的2年OS率达到28%，而多西他赛组2年OS率是18%；两组患者的中位OS分别是11.9和9.5个月。黄岩教授表示，CheckMate 078研究的OS结果与纳武利尤单抗在全球进行的CheckMate 017和057研究结果相当，纳武利尤单抗在两个研究中的2年OS率分别为28%和27%。纳武利尤单抗用于晚期NSCLC二线治疗可以取得将近30%的2年OS率，这个结果是非常喜人的。此外，在去年的报道中，我们已经发现了，无论患者的肿瘤组织学类型是鳞癌还是腺癌，也无论患者的PD-L1表达状态，纳武利尤单抗较多西他赛组，都能够显著延长患者的OS。
CheckMate 078研究3年随访数据 与既往结果一致，再次证实纳武利尤单抗可以带来显著的生存获益
在今年CSCO大会，公布了CheckMate 078研究的三年随访结果，纳武利尤单抗组患者的3年OS率达到19%，与既往报道的CheckMate017和057研究的3年生存率17%的结果一致。反观对照组多西他赛组，CheckMate 078研究中，患者的3年OS率是12%，但在CheckMate 017和057研究中，多西他赛组的3年OS率只有8%。进一步的亚组分析显示，无论患者的组织学类型以及PD-L1表达状态，均观察到纳武利尤单抗组的获益要显著优于多西他赛组。王慧娟教授介绍道，在本次大会上，我们还观察到，在取得3年生存的患者中，有35%的患者在进展之后接受了纳武利尤单抗治疗。目前，这种情况在临床上非常常见，如果患者状态较好，或研究者认为患者能够继续从免疫治疗中获益，是允许患者在进展之后继续用药的。整体客观缓解率分析显示，纳武利尤单抗组和化疗组相当，在超过3年生存的患者中，有30%的患者处于持续缓解状态。我们一般认为免疫治疗药物用药2年后可以停药了，但在进行CheckMate 078研究设计时，还没有停药的概念，很多患者用药时间超过2年。王慧娟教授分享道，河南省肿瘤医院有2例入组患者，在用药满2年后，仍在继续治疗。目前关于免疫治疗的最佳应用时长仍未确定，未来仍然需要探索。总体而言，CheckMate 078研究的3年随访数据更新显示，纳武利尤单抗组3年OS率与CheckMate 017和057结果保持非常好的一致性，东亚人群的3年OS率似乎要比全球研究的数据还要更好，一致的研究结果也让我们对纳武利尤单抗的疗效信服。
进一步根据患者的组织学亚型进行分析，无论是鳞癌还是非鳞癌患者，免疫治疗的3年生存率均优于化疗。黄岩教授介绍道，在鳞癌患者中，免疫治疗组和化疗组的3年生存率分别为18%和6%，因此，免疫治疗在鳞癌患者中的优势比较明显，这也与之前研究设计之初大家的预期相符。在非鳞癌人群中，免疫治疗依然有比较强的优势，3年生存率对比，免疫治疗为19%，化疗组只有15%。根据PD-L1表达状态进行分析，发现无论是PD-L1表达阳性还是阴性，免疫治疗都可以获得比较好的获益。
安全性分析结果和既往报道一致，基本可控，3年随访结果和2年随访结果相当。免疫治疗相关的主要安全性事件，也是我们比较熟知的皮肤毒性和内分泌毒性，还有一些患者会出现轻微的肺毒性。整体来讲，随着治疗时间延长，毒性的发生比例趋于稳定或逐渐递减。黄岩教授表示，综合分析CheckMate 078研究的疗效和安全性数据，在驱动基因野生型患者中，免疫治疗对比化疗是更优的选择，其疗效得到肯定，毒性也相对更轻。
CheckMate 078研究3年随访结果对临床实践的启示
在CheckMate 078研究开始之时，中国人群中接受免疫治疗的患者非常少，我们缺乏免疫治疗在东亚人群中的疗效数据。王慧娟教授表示，CheckMate 078研究对临床实践最大的启示是，对于驱动基因阴性的亚裔人群，接受免疫检查点抑制剂治疗可以取得和全球其他地区患者一致的疗效，这也为未来在东亚人群中开展更多免疫治疗临床研究奠定了基础。目前，免疫治疗已经在晚期NSCLC一线治疗上广泛布局，但是来自中国人群的一线治疗数据还不是特别充足，与全球相比，还存在一定差距。但在晚期NSCLC二线治疗上，纳武利尤单抗的疗效和安全性得到充分肯定。这一研究数据为临床上更加安全合理用药带来启发。
黄岩教授表示，无论是既往公布的2年随访数据还是近期公布的3年随访数据，都进一步证实了纳武利尤单抗用于晚期NSCLC二线治疗的疗效。从医生角度而言，纳武利尤单抗为晚期NSCLC二线治疗带来了一种新的治疗选择，不仅可以提高疗效，且毒性更低。从这个大方向来讲，CheckMate 078研究结果真正改变了临床实践，给患者提供了一个可以带来生存获益的新选择。值得一提的是，有一部分患者接受免疫治疗，可以取得持久的疗效，很长时间内，一直处在疾病稳定的状态，这也增强了患者治疗的信心，提高了治疗依从性。此外，研究还发现，无论是PD-L1阳性还是阴性的患者，都可以从纳武利尤单抗治疗中获益，这是非常重要的。我们知道，靶向治疗必须是针对特定基因突变的人群；而纳武利尤单抗的受益人群很广，为驱动基因阴性晚期NSCLC带来了非常好的二线治疗选择。总体而言，免疫治疗相比化疗，疗效更好、毒性更低，且有望获得长期生存，真正改变了临床实践。
延长随访时间，进一步确认了纳武利尤单抗的长期安全性
随着越来越多的患者接受免疫检查点抑制剂治疗，医生和患者最担心的是药物的安全性。王慧娟教授分享道，从以往公布的数据来看，免疫治疗的毒性主要发生在开始用药的6个月内。用药超过半年以后，免疫相关不良反应的发生率极大降低。此外，我们还发现，呼吸系统、消化系统以及一些少见的中枢神经系统不良反应大多数只出现在用药的前半年，但内分泌相关不良反应尤其是甲状腺功能异常，出现的比较晚，且持续时间比较长，其实对患者治疗的关注以及停药之后这些不良反应最终恢复，其实和我们目前临床上实践的预期，以及临床实践中观察到的情况基本上是保持一致的。
黄岩教授表示，纳武利尤单抗的安全性在预期范围内。免疫治疗的不良反应主要发生在治疗初期，随着用药时间延长，主要为一些内分泌系统毒性。从用药上而言，免疫治疗和化疗有所不同。化疗一般最多用到6个周期，大概4-5个月后结束；免疫治疗可以使用较长时间，有效的患者可以用一年甚至更长时间。今年，CheckMate 078研究后期的随访数据也显示，免疫治疗在后期的毒性与我们预期相符，一是发生率有所降低，二是不良反应整体可控。
纳武利尤单抗的真实世界用药体会
作为中国首个且唯一在中国获批NSCLC二线治疗适应症的PD-1抑制剂，纳武利尤单抗已经上市两年时间，临床工作者也已经有一定的使用的感受和体会。王慧娟教授分享道，纳武利尤单抗作为第一个在中国上市的免疫检查点抑制剂，在中国肿瘤免疫治疗上，起到开拓者和先行者的作用。在药物上市之前，很多肿瘤科医生对免疫治疗非常陌生，在不良反应管理及临床合理用药上，都存在很多盲区。随着纳武利尤单抗的上市，越来越多的医生开始了解、关注和学习免疫治疗，因此，纳武利尤单抗的上市，意义非凡。在临床使用过程中，我们的总体感受是：首先，纳武利尤单抗的疗效非常确切，有效的患者能取得非常长的生存获益。此外，纳武利尤单抗的安全性也是非常好，整体的不良反应发生率非常低。作为一个肿瘤领域的专家，我对纳武利尤单抗这个药物有非常独特的感情。纳武利尤单抗作为第一个上市药物，极大的促进了我们在免疫治疗上的学习，包括药物的不良反应管理，施贵宝公司也做了大量的工作，推动了国内免疫检查点抑制剂的研究。
免疫治疗研究开展的如火如荼，目前，多个免疫治疗药物陆续在中国上市。黄岩教授分享道，整体来说，免疫治疗真正改变了恶性肿瘤治疗的临床实践。纳武利尤单抗是在中国最早上市，最早进入中国市场的免疫治疗药物，因此，纳武利尤单抗的安全性和疗效数据是比较齐全的。目前，纳武利尤单抗在晚期NSCLC患者中的二线地位非常稳固。在临床实践中，我也发现纳武利尤单抗的毒性谱与临床研究结果非常一致。作为最早期进入指南的药物，我们对纳武利尤单抗的使用经验最为丰富。在疗效上，我们也观察到与临床研究结果一致的疗效，大概20%的患者可以获得比较好的长期生存。
总结
CheckMate 078研究是第一个针对东亚人群，主要以中国人群为主的免疫检查点抑制剂二线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期多中心、随机对照临床研究，研究达到主要终点，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。纳武利尤单抗对比多西他赛用于晚期NSCLC二线治疗，显著延长OS，生存获益与CheckMate 017/057研究的获益一致，本次报道的3年随访结果显示，纳武利尤单抗治疗组和多西他赛对照治疗组的3年OS率分别为19%和12%，无论是PD-L1阳性还是阴性的患者，都可以从纳武利尤单抗治疗中获益，进一步确立了纳武利尤单抗治疗可以带来长期生存获益的二线治疗标准地位。目前，纳武利尤单抗已经在中国上市2年多时间，真实世界临床使用经验也证实了其疗效和安全性。