肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一，国家癌症中心公布的最新流行病学数据显示，肺癌仍是中国发病及死亡病例数最多的癌种，年发病及死亡例数分别达到81.5万例及71.4万例，疾病负担仍较沉重[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病理类型的85%[2]。靶向治疗时代的到来为NSCLC综合管理提供了新的途径，极大地改善了驱动基因阳性患者的临床预后[2]。
近年来，随着临床研究的进展，除了EGFR、ALK等常见突变外，肺癌的罕见靶点突变如MET、BRAF、NTRK、RET及EGFR 20号外显子插入突变等的治疗药物选择日趋丰富[4,5]。在近日召开的2022年欧洲肺癌大会（2022 ELCC）上，多项关于NSCLC罕见驱动基因的靶向治疗的最新研究结果公布。
本文对国内外获批的肺癌罕见靶点药物及其在2022 ELCC上呈现的研究进展进行了梳理，以飨读者。
1.MET
MET通路异常主要包括MET 14号外显子跳跃突变、MET扩增、MET融合和MET蛋白过表达等形式，在NSCLC患者中MET 14号外显子跳跃突变约占3%-4%[6]。
国内首个用于治疗MET 14号外显子跳跃突变NSCLC的药物赛沃替尼于2021年6月获批上市。既往NCT02897479研究[7]结果显示，赛沃替尼治疗的客观缓解率（ORR） 为49.2%，疾病控制率（DCR）为93.4%。
2022 ELCC上公布的该研究总生存（OS）数据及亚组分析结果[8]表明，总人群中位OS为12.5个月，18个月OS率为42.1%，24个月OS率为31.5%；肺肉瘤样癌（PSC）、其他NSCLC、经治和脑转移亚组中，中位OS分别为10.6、17.3个月、19.4个月和17.7个月，赛沃替尼在总人群和所有亚组中均显示出了显著的生存获益，且总体安全性良好。赛沃替尼为MET 14号外显子跳跃突变的NSCLC患者带来高效低毒的靶向治疗选择。此外，在II期VISION研究中，Tepotinib对MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者具有持久的临床活性，总人群ORR为44.7%， 安全性良好[9]。GLORY研究显示，谷美替尼的总人群的ORR为60.9%，初治患者的ORR略好于经治患者，分别为66.7%和51.9%，展现了较好的临床获益[10]。
2.BRAF
BRAF突变在NSCLC中多发生于腺癌，约占肺腺癌的3%-8%，其中BRAF V600E突变约占50%。既往CDRB436E2201研究[11]显示，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变的晚期NSCLC，初治和经治患者的ORR分别为63.9%和68.4%，DCR分别为75%和80.7%，中位无进展生存期（PFS）分别为10.8个月和10.2个月，中位OS分别为17.3个月和18.2个月。该药物组合也已于2017年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准进入临床应用阶段。
国内中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头的一项全国多中心II期临床试验，也证实了该药物组合应用于中国人群的优异的疗效。
值得一提的是，达拉非尼联合曲美替尼已于今年3月份获国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗BRAF V600突变阳性转移性NSCLC患者。
3.RET
RET基因融合多见于肺腺癌中，NSCLC中的发生率为 1%-2%[12]。目前NMPA已批准RET抑制剂普拉替尼用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC的治疗。既往ARROW研究[13]结果表明，普拉替尼用于经治RET融合阳性NSCLC患者的ORR为61%。
RET抑制剂Selpercatinib已于2020年在美国获批。2022 ELCC公布了Selpercatinib用于RET基因融合阳性NSCLC的LIBRETTO-001研究[14]最新结果。数据显示，既往接受含铂化疗的患者（n=247）的ORR为61.1%，中位持续缓解时间（DoR）为28.6个月；初治患者（n=69）的ORR为84.1%，中位DoR为20.2个月；基线存在可测量的中枢神经系统（CNS）转移灶的NSCLC患者（n=26）的CNS ORR及中位DoR则分别为84.6%和9.4个月。
4.NTRK
作为一种罕见的基因突变，NTRK在NSCLC中发生率＜1%，其最常见的突变形式为融合突变[15]。目前针对该突变的的靶向药物主要有拉罗替尼（Larotrectinib）及恩曲替尼（Entrectinib）等，其中拉罗替尼已于2022年4月13日经中国NMPA 获批上市。而恩曲替尼也已在国内申报上市，并拟纳入优先审评审批。
2022 ELCC上Moreno等的一项口头报告[16]对拉罗替尼的两项临床研究（NCT02122913、NCT02576431）进行了分析显示，纳入分析的肺癌治疗人群（n=15）ORR为87%，中位DOR未达到，12个月DoR率为 64%，中位OS为40.7个月。
另一项研究则对STARTRK-1和STARTRK-2研究数据进行了更新。结果显示，恩曲替尼应用于NTRK突变NSCLC患者（n=22）的ORR为63.6%，其中2例（9%）完全缓解（CR），12例（54.5%）部分缓解（PR），3例（13.6%）疾病稳定（SD），整体DoR为19.9%[17]。
5.EGFR 20号外显子插入突变
EGFR 20号外显子插入突变作为EGFR的第三类突变类型，仅次于19号外显子缺失和21号外显子L858R点突变。既往PIONEER研究显示，EGFR 20号外显子插入突变发生率在中国肺癌EFGR突变人群中约占1.3%[18]。目前针对该突变的靶向药物Mobocertinib和Amivantamab已经在美国获批。
2022 ELCC上发布的CHRYSALIS研究[19,20]最新分析结果显示，对于接受过含铂化疗的EGFR 20号外显子插入突变NSCLC患者（n=114），经Amivantamab治疗，42例（39%）获得PR , 52 例（49%）SD, 13例（12%）疾病进展（PD）。获得PR及SD的患者的中位PFS分别为12.2个月及7个月。OS获益方面，PD患者中位OS为14个月，SD患者的中位OS为23个月，而PR患者中位OS未达到。服药后患者颅脑疾病进展率约为11.4%（13例），对于颅内进展患者，服用Amivantamab期间使用立体定向放射治疗是可行的。
此外，一项欧洲真实世界研究[21]纳入126例EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC患者，其中8.7%的患者接受Mobocertinib治疗，服药患者DCR达75%，中位OS为15.9个月。该研究初步证明了Mobocertinib应用于EGFR 20号外显子插入突变NSCLC患者的真实世界疗效。
6.小结与展望
目前，测序技术及分子检测技术的更新迭代为发现更多潜在的药物治疗靶点提供了可能。针对肺癌罕见驱动基因如MET、BRAF、NTRK、RET及EGFR 20号外显子插入突变等靶向药物研发及临床研究日新月异，多种潜在的有效药物正如雨后春笋般陆续出现，这为临床医生治疗决策提供了更多的治疗选择，也使更多的患者从中获益。
未来继续开展针对中国人群的罕见驱动基因分子流行病学调查，在相关临床研究中纳入更多的亚裔人群，以进一步评估新型小分子靶向药物应用于中国人群的疗效仍是必要的。同时针对罕见驱动基因靶点治疗的耐药问题也仍需进一步关注，克服药物的耐药性以及减少药物的毒副反应，仍将是药物研究和试验设计的重要内容。
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